摘要:本文介绍了制备盐酸舍曲林的几种合成方法及其优缺点,确定了用4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮加入甲胺,经TiCl4制得萘烯胺,用Pd/C氢化,成盐酸盐后顺反异构体分离,制成Z-盐酸盐(收率68%),再游离,加入R-酒石酸,成酒石酸盐,再游离,成盐酸盐,得到盐酸舍曲林。总收率45%,操作简便,反应条件温和,适合放大制备。
　　关键词:盐酸舍曲林;抗抑郁药;合成
　　
　　盐酸舍曲林是美国Pfizer 公司开发的强力和高度选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,1990年12月在英国首先上市用于治疗抑郁症,1992年美国上市。后又批准用于治疗恐慌症以及强迫观念和行为、惊恐性障碍(Panic Disorder)、不管是否伴有恐旷症和外伤后的精神紧张性障碍(PTSD)。[1,2],1998年我国卫生部批准辉瑞制药有限公司生产的盐酸舍曲林片[(98)卫药准字J-11号]在我国上市。
　　
　　1 合成方法及比较
　　
　　盐酸舍曲林(1)的制备工艺很多,基本以4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮为中间体制得。
　　文献[3]报导了氢化的催化剂采用特殊的含铜镉的催化剂,它以萘烯胺为原料制成Z-盐酸盐的收率83%,收率91%。该工艺路线收率较高,但是氢化的催化剂采用特殊的含铜镉的催化剂,制作条件复杂,环境污染较大。
　　文献[4]报导了以4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮为原料,加入甲胺/甲醇和雷尼镍直接氢化,得Z-盐酸盐,收率48-51%。工艺的氢化压力为500psi(约35kg/cm2),需要压力设备,且有关杂质也较高,重结晶也难以去掉。
　　文献[5]报导了以4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮、甲基羟胺盐酸为原料合成一氧化物,其结构有立体选择性,催化氢化成为Z-盐酸盐,收率65%。本工艺原料较难获得。
　　文献[6]报导了以α-萘酚和邻二氯苯经付-克芳基化、胺基化、脱酰基等反应制得顺式外消旋舍曲林,再经D-(-)- 酒石酸拆分后成盐即可制得盐酸舍曲林,总收率25%,本工艺原料较难获得,反应难于控制,对设备的要求较高。
　　另外,文献[7,8]还对各种合成路线进行了比较,提供了一些合成盐酸舍曲林的建议。
　　在众多合成文献的基础上,我们确立了以下合成路线:
　　由α-萘酚经过付克反应制得:4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(2),再加入甲胺,经TiCl4制得萘烯胺(3),用Pd/C氢化,成盐酸盐后顺反异构体分离,制成Z-盐酸盐(4)(收率68%),再游离,加入R-酒石酸,成酒石酸盐,再游离,成盐酸盐,得到盐酸舍曲林(1)。总收率45%。我们采用本工艺合成盐酸舍曲林,工艺操作简单,只要求一般设备,收率较高,可行较强。
　　
　　2 实验部分
　　
　　2.1 仪器及试剂
　　DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器,郑州长城科工贸易有限公司;GC-122气相色谱仪,上海精密科学仪器有限公司。
　　萘酚、无水三氯化铝、邻二氯苯、 四氢呋喃、四氯化钛、R-(-)-酒石酸均为分析纯,上海百灵威试剂有限公司。
　　2.2 合成部分
　　2.2.14-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(2)的制备方法
　　将α-萘酚250g(1.73mol)和无水三氯化铝578g,以及邻二氯苯1620ml置于3L反应瓶中混合搅拌,升温至100℃,保温2.5-3h,冷却,将反应液加入冰和浓盐酸的溶液中。用二氯甲烷提取,有机层用水洗涤至中性,干燥。
　　将滤液移入反应瓶中,加入硅藻土和活性炭适量,搅拌回流,后冷却, 过滤,浓缩至干,得油状物523g。加入甲醇,加热溶解,冷却搅拌,过滤得类白色固体,用甲醇洗涤,烘干得产品417g,收率82.6%,熔点99-101℃。
　　2.2.24-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘烯胺(3)的制备方法
　　将4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮350g(1.20mol)和4000ml四氢呋喃置于反应瓶中,搅拌溶解,冷却,通入甲胺气,并逐滴加入四氯化钛82ml,反应剧烈,并拌有烟雾生成,搅拌17h。过滤,滤饼用少许四氢呋喃洗涤,滤液浓缩至干,得黄色固体343g。加入295ml正己烷,冰浴搅拌2h,过滤,滤液洗涤二次 , 用75ml正己烷洗涤一次,得白色固体328g,收率91% , 熔点143-145℃ 。
　　2.2.3Z- 4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)- 萘胺盐酸盐(4)的制备
　　N-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘烯胺 114.3g(0.37mol),1400ml四氢呋喃和10%Pd-C 10g加入氢化釜中,加压至0.6Mpa,氢化反应 8h,停止反应,过滤,滤液浓缩至干,得油状物114.2g。加入乙醇溶解油状物,滴加盐酸至pH=1-2。冷却,过滤,滤饼用少许乙醇洗涤,烘干得类白色固体115.6g,收率91.3%。熔点290-291℃。
　　2.2.4 盐酸舍曲林(1)的制备
　　将Z-N-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐10.27g(0.030mol),10%碳酸氢钠100 ml置于分液漏斗中,用二氯甲烷提取。有机层用水洗涤至pH=6-7,浓缩有机层至干得9.3g油状物,并用乙醇溶解。将4.5g R-酒石酸溶解于100ml乙醇中,倒入上述溶有油状物的溶液中,析晶,搅拌。过滤,用乙醇洗涤,真空烘干,得白色结晶11.4g,收率83%,熔点190-192℃,比旋度-3.89°(C=2,甲醇)。
　　取上述结晶4.2g加入2mol/L氢氧化钠50ml,用二氯甲烷提取。合并有机层,用水洗涤至pH=7,用无水硫酸镁干燥,过滤去除干燥剂。浓缩有机层至干,得油状物2.7g,加入100ml乙醇,搅拌溶解并滴加盐酸至pH=1.5-2,搅冷却、结晶、过滤,滤饼用少许乙醇洗涤,真空烘干,得盐酸舍曲林(1)2.5g,熔点244-6℃,比旋度37.9°(C=2,甲醇),收率79.6%。
　　
　　参考文献
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　　[2]杜文华,易祖芹.舍曲林的临床应用进展[J]. 医药导报.2000年10月第19卷第5期:479.
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　　[7]何宝库,刘勇健.抗抑郁药物盐酸舍曲林的合成研究进展[J].化工时刊,2009,Vol.23,No.4 :58-66.
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